Немного о Грандаксине, много о PDE
Снова дисклеймер — это лишь набор мыслей, связанных воедино случайностью и не претендующих на близость даже к подобию истины. Может, кому-то будет полезно; скорее всего — не факт 🙃
Грандаксин, или (по МНН — международному непатентованному наименованию) Тофизопам — атипичный анксиолитик, то бишь, снижающая тревожность таблеточка. Из интересных эффектов и особенностей: основным механизмом, несмотря на бензодиазепиновую природу (можно читать как “родственник валиума, ксанакса и феназепама”) вещества, является ингибирование трёх подтипов фермента под названием фосфодиэстераза (далее PDE/ФДЭ), 4A1, 10 и 3
Что за вероотступничество в спокойной (Джордан Питерсон подтверждает) семейке веществ?
К слову, это ибудиласт — ингибитор PDE (в первую очередь, PDE4), TLR4 (ранее о нём был vysran написан пост) и MIF — фактора миграции макрофагов, ещё одной переключалки воспаления. Презанятное вещество, применимое как для ХОБЛ, так и для зависимостей, и для рассеянного склероза — для чего только не!
И что за фосфодиэстераза — неужели снова война, снова фосфор? 😢 К счастью, нет — ФДЭ являются ферментами, инактивирующими циклические аденозин (cAMP) и гуанозин (нет, не летучие мыши; и нет, не Эйс Вентура) монофосфат (cGMP) в разных тканях и местах организма.
К слову, это ибудиласт — ингибитор PDE (в первую очередь, PDE4), TLR4 (ранее о нём был vysran написан пост) и MIF — фактора миграции макрофагов, ещё одной переключалки воспаления. Презанятное вещество, применимое как для ХОБЛ, так и для зависимостей, и для рассеянного склероза — для чего только не!
Роем дальше — оба фосфатных парня являются вторичными посредниками, aka передают сигналы и запускают каскады (как ни странно — тоже сигнальные (почти как ракетница вдалеке заиграл нашид). В первую очередь, нас интересует cAMP ⇒ cGMP, конечно, является важным стандартом производственных практик (Current Good Manufacturing Practice, если вы забыли (мои маленькие эффективные менеджерики), но в контексте данного поста интересует именно аденозин монофосфат.
Немного cAMPинга
cAMP создаётся ферментом под названием аденилатциклаза (к слову, в магазинах для накаченных братьев наших бОльших есть индийская травка под названием форсколин — модельный активатор этого фермента приличной силы; думаю, после следующих строк вы тоже будете прятаться под стол от слова Муфаса! форсколин) в ответ на активацию метаботропных, или G-белковых, рецепторов.
В отличие от т.н. ионотропных, которые существуют для быстрой передачи сигнала (вы же не хотите дёргать руку от горячей кастрюли через секунду?), метаботропные участвуют в более “неторопливых” процессах регуляции — в частности, cAMP может запускать или замедлять синтез гормонов всех видов, воспалительный, иммунный ответ и ещё много-много чего. Условно говоря — не миллисекунды, но секунды-часы-дни. Начало потряхивать от осознания масштаба влияния форсколина на организм? Его едят “якобы” для повышения уровня тестостерона, забывая также о значительном повышении щитовидной активности, печёночных ферментов — как АЛТ/АСТ, так и всего семейства P450 и многого другого. В общем, асисяй!
Но есть путь тайный, во мраке…
Смеагол! Простите, сорвалось…
Итак, возвращаемся к нашим баранам, то есть — к фосфодиэстеразе (не устали? Будто у вас есть выбор…); сначала разберёмся с 10-м подтипом.
Разваливает он как cAMP, так и cGMP (запомни, волк: ингибиторы cGMP, в том числе — Силденафил, Варденафил и прочие виагроподобные вещества 🙃), а его ингибиторы потенциально могут применяться в психиатрии, для помощи с онкологией и диабетом
Из селективных ингибиторов можно назвать папа-(может делать ВСЁ)-верин, или по простому — Но-шпа! Увлекаться, опять же, не стоит. Но вы просто взгляните, насколько легче стало клеткам! Фактор некроза опухоли снижается очень прилично; а это именно та штука, которая может запускать крутое пике из воспаления и сепсиса (ну вы понели, о чём речь).
Трое в лодке, не считая четвёртого — PDE4
Переходим к виновнику банкета, PDE4. Как видно из картинки выше, он селективен, и разваливает только cAMP; ингибиторы же его обладают некоторыми интересными свойствами…
Начнём с того, что именно PDE4 гидролизует (не обращайте внимания на это новомодное химическое словечко — оно значит лишь, что в реакции разваливания cAMP участвует вода…) аденозин монофосфат в иммунных клетках, а также клетках центральной нервной системы; а это уже целое что-то!
Как видно из картинки выше, довольно много неприятных штук происходит при избыточной активности ФДЭ4; а иФДЭ4 способны подавлять воспаление, гипериммунный ответ, расширять бронхи, нормализовать шалящую иммунную систему (например, бушующие в бешенстве нейтрофилы) и т.д. и пр. Неплохой обзор применения ингибиторов в данной статье.
PDE4 имеет 4 подтипа: логично предположить, что (1, 2, 3 и 4) A, B, C и D. Первый находится везде, кроме нейтрофилов; второй — один из основных в моноцитах и нейтрофилах, при этом отсутствует в коре головного мозга и клетках эпителия (по сути, в “теле”); C — почти исключительно в лёгких (и бубенчиках!), а D (the one we want) — в лёгких, коре головного мозга, T-клетках. А зато, а зато — PDE4B экспрессируется в голубом пятне, благодаря чему влияет на работу, в том числе, норадренергической системы!
Исходя из того, где экспрессируются разные типы ФДЭ, можно сделать предварительные догадочные выводы о том, за что они отвечают. А взглянув на картинку ниже, мы поймём, что избыток PDE4 не позволяет цАМФ активировать каскад из PKA (протеин киназа А), затем ослабляющую выход NF-kB (запускает кучу воспалительных каскадов) и усиливающую выход CREB (запускает наоборот, противовоспалительный ответ + транскрипцию BDNF, энкефалина и т.д. ⇒ связан с долговременной памятью и патобиологией депрессии).
“Почему ингибирование PDE4 предпочтительнее работы через аденилат циклазу, как в случае форсколина? Ты снова начитался бредовых статей и не смог ухватиться за улетающую кукуху? Почему ты прекратил пить галоперидол, в конце концов?” — спросите вы. Ответ будет простым: Да. На деле, ингибирование PDE является более “обширно действующим” механизмом; мы, по сути, “тушим костёр”, а не “сильнее брызгаем из огнетушителя” (if you know what I mean) ⇒ практически нет шанса “перебрать” (можно отчасти сравнить эти подходы с поеданием тирозина и Л-дофы — конечная цель-то одна, вот только вторым методом можно сжечь головушку).
Слегка продолжим о NF-kB — он играет ключевую роль в вопросах реакции на воспаление/заражение. По сути, это одна из открывашек ящика Пандоры в наших организмах:
Каковы выводы?
Вывод простой — ингибирование PDE4 защищает от фиброза, расширяет бронхи (D), сильно сбивает воспаление и аутоиммунный ответ (B, D), а также обладает прокогнитивными эффектами (D).
Есть одна закавыка, впрочем — побочные эффекты. Эти самые ингибиторы в прямом смысле тошнотворны — причём, что самое грустное, эти эффекты далеко не в последнюю (а скорее — и в первую) очередь управляются активацией PDE4D, одной из “полезных” форм…
Итак, основными для получения “профитов” с ингибирования PDE4 являются подтипы B и D, причём последний может вызывать как тошноту с рвотой, так и проблемы с сердцем при длительном применении. А первый позволяет частично разбираться с патогенезом шизофрении и тревожности, как упомянуто в ревью по ссылке.
Добавочки, добавочки
Что ещё дополнительного можно добавить про ФДЭ? Как можно догадаться — штука, сбивающая воспаление и избыточный иммунный ответ (не мешая образованию иммунитета, что важно), будет весьма полезной при разных вещичках. К слову, для любителей биологии (и Константина Меладзе, простите за многоуровневые отсылки), PDE4i(nhibitors) сбивают данный транскрипционный фактор (ранее упомянутый некроза опухоли, да ещё и альфа) за счёт активации MAPK фосфатазы-1.
Ещё из интересного…
Аддикция
Ингибирование PDE4B даже помогает с зависимостью! Недаром, видимо, ибудиласт и ролипрам предлагали использовать для лечения в т.ч. наркотической и алкогольной зависимости.
Метаболизм, аутофагия и всё-всё-всё (даже Винни)
Скорее всего, прошла мимо ваших милых носиков статья о, по сути, повторении метаболических эффектов ресвератрола (тут всё стандартно и волшебно для адаптогенных чудо-субстанций — защита от диабета + улучшение инсулиновой чувствительности, от ожирения, от гепатоза, от депрессии и прочее-прочее) с помощью модельного ингибитора PDE4, ролипрама.
Для справки — другие PDE4-ингибиторы; ну, и просто PDE-ингибиторы.
Shut up and take my PDE!
Из интересно-доступного в аптеке: пентоксифиллин и его похвала от Нестарения. Может снижать проявления депрессии (впрочем, может и не снижать — лечиться от “чего-то грустненько(“ не факт, что выйдет), модулировать иммунитет и ещё кучу плюшек.
Длительное применение некоторых антидепрессантов, к слову, повышает экспрессию PDE4 — видимо, не так сильно; или значение CREB-фактора не столь велико в патогенезе бОльшей части случаев депрессий.
Что ж, в сухом остатке — у нас есть хороший прокогнитивный, противовоспалительный и иммуномодулирующий механизм, защищающий от ожирений и смертей, с побочками, которые регулируются селективностью (уже идут разработки более и более селективных ингибиторов, и третье поколение в углу ринга “BIG PHARMA BOIS” представляет…апремиласт!).
А что тофизопам? Ах да, пост ведь о нём… Что ж, судьба не столь благосклонна к нему, и боженька дал ингибирование лишь PDE4A и PDE10A — для тревоги, конечно, пойдёт (с пивком не забываем); для снижения воспалительного ответа уже не факт.
Всем здоровья, радости и обещанного Вонни!
