Глия и кинуренин, собственно
Немного про микроглию
Микроглия — это такой одновременно участник процессов прунинга (удаления лишних синапсов в процессе развития) и апоптоза (когда всё вокруг бо-бо, и нужно вырубить клетки)
- Занимает около 10% мозга, косвенно контролирует глифматическую систему (т.н. “мусорщик” головного и спинного мозга — достаточно сказать, что во сне удаляет из мозговой жидкости всякие бяки именно она ☺), косвенно же может являться причиной и фактором развития кучи аномалий — от СХУ до (постковида) кхе-кхе, и даже аутизма. Конечно же, всё в теории..
- Умирающие клетки активируют путь phoenix rising для запуска регенеративных каскадов. Созвучно с форумом по СХУ, кстати!
Прайминг бывает и у лейкоцитов…
Возможно, дисфункция микроглии частично связана с процессом иммунного прайминга. Ещё, что указывают в статье — клетки мозга, помеченные комплементом (это молекулы-сигнальщики для остальных, которые говорят “руби, Вась” => проводят т.н. опсонизацию), сжираются именно микроглией 🤷♂️
Эндотоксемия и дырявые кишечники
Также приплетём к дисфункции постоянную лайт-эндотоксемию — условно ответ (на эндотоксины — вещи, которые активируют рецепторы “ТРЕВООГА” в организме, сержант Жибер из Такси (с)) слишком слабый, чтобы вызвать релиз противовоспалительных интерлейкинов и регуляторного звена; но достаточно сильный, чтобы вызывать сверхчувствительность (immune priming) иммунитета. Разобраться чуть лучше поможет небольшая разбивка по типам толл-подобных рецепторов и вещей, которые их активируют и могут запускать прайминг. В основном, насколько показалось, это интерферон-гамма и некоторые из цитокинов.
ГЭБня
Вернёмся к прохождению цитокинов от крови к мозгу через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер — волк напоминает, что это довольно выборочная и качественная система распознавания, что пускать в мозг из крови, а что нет) и не только.
Цитокины, которые в итоге активируют клетки микроглии, проходят в мозг несколькими путями, насколько понимаю:
1. Через органы, богатые капиллярами и не имеющие полную версию барьера (только демку завезли)
2. Через насыщаемые системы транспорта цитокинов. Точно так могут IL1, IL6 и TNFa
И да, при попадании в нашу головешку, например, IL1-семейство (но, скорее всего, не один лишь он) вызывает т.н. sickness behaviour (да, я proudly разговариваю на английском английском, и не пишу behavior). То есть вот это вот всё отсутствие аппетита, температура, брейнфог (да-да) и прочие радости жизни вкупе с усталостью!
Цитокины и моноамины
Остальные цитокины также обладают ворохом действий на ЦНС: не в последнюю очередь известны снижением уровня серотонина вследствие активации индоламин-2,3-диоксигеназы, которая упомянута в статейке про ковид и психиатрию; правда, ковид помимо названного фермента ещё влияет через ангиотензиновые рецепторы (бессовестно занимая их собой) снижением активности DOPA декарбоксилазы, или карбоксилазы ароматических кислот, которая участвует в синтезе серотонина и дофамина.
И да — цитокины связывают ионы кальция в мозгу (и в организме), уменьшая количество свободных.
Кинуренин и стресс
Ну, и ещё немного про индоламин-2,3-диоксигеназу, дальше под кодовым названием IDO (бывает двух подтипов — IDO1 и IDO2, слегка отличаются действием)
Во время стресса повышается экспрессия IDO1, вызывая депрессивное поведение; цитирую: “Elevated plasma KYN has been reported in patients with chronic pain or depression [78], and chronic stress stimulates IDO1 expression and depressive behavior in rats [79].” Ну, вы понели…
В астроцитах, ещё одном, помимо микроглии, типе клеток нейроглии, кинуренин превращается в кинуреновую кислоту, а в микроглие — в хинолиновую кислоту в два шага. Во время воспаления и/или активации микроглии процессы ещё сильнее смещаются в сторону хинолиновой кислоты. Хинолиновая кислота эксайтотоксична + вызывает апоптоз (запрограммированная смерть клеток) астроцитов.
И да, во время депрессии и стресса значительно повышается уровень хинолиновой кислоты ➡ возможно, ещё одна из причин, почему тот же кетамин, NMDA/глутаматный антагонист, обладает антидепрессивным действием?
Вывод: привлекательной мишенью для ингибирования будет являться KMO, кинуренин 3-монооксигеназа. Благодаря ей количество хинолиновой кислоты будет меньше, а кинуреновой — больше➡нейропротекция, все счастливы, а вы великолепны ❤ Собственно, кетогенная диета за счёт похожего механизма помогает при эпилепсии — повышается активность фермента, превращающего кинуренин в кинуреновую кислоту.
О ковиде замолвим слово
Ребята предлагают прикольную дополнительную схемку того, как метаболиты кинуренина мешают действию NAD+ — согласуется с постом Никиты Александрова про серотонин и NAD+ (странно, не правда ли?). В статье также упоминают, что СИОЗС не столь полезны тут, т.к. не влияют на количество триптофана в организме — необходимо употребление триптофана.
То есть, по итогу повышение трансформации триптофан➡кинуренин:
- сокращает количество серотонина в организме
- подавляет иммунитет
- вызывает депрессивное поведение
- ослабляет противовоспалительные реакции
Не очень классный набор, не так ли 🤔
Подумалось — а что в данном случае может сделать ингибирование IDO? На данный момент эта мишень изучается как стратегия борьбы с онкологией — остановить иммуносупрессию, так сказать! (И да, рак подавляет иммунный ответ именно через данный фермент)
Возврат к баранам бараном
Что ж, пост изначально был про микроглию. Вот тут классный обзор, например, самой гиперактивации микроглии (который упоминался выше).
Хронически активированные клетки микроглии, заправленные праймингом — как легко догадаться по картинке выше, полные иммунных рецепторов Рэмбо, которым абсолютно пофиг, кого разносить 🤤
П.С. Хотя, с другой стороны (если смотреть на проникновение через ГЭБ) — у депрессивных и употребляющих всякие нелегальные вещички людей уровни в крови и ЦСЖ (цереброспинальной жидкости — это такой смузи, который откачивают из спинного мозга…) были очень скоррелированы/взаимосвязаны.
Whatcha gonna do?
Методы улучшения функции и снижения активации микроглиальных клеток из статьи:
- Вид светотерапии, а точнее — частотной модуляции светом (спойлер — 40 Гц, оттого и название — гамма-мерцание) сейчас зарегистрирован в испытаниях по БА (болезни Альцгеймера)
- ТМС, Транскраниальная Магнитная Стимуляция, уже привеняется для резистентной депрессии и работает, предположительно, за счёт смещения порога активации (деполяризации) в сторону более лёгкого запуска потенциала действия — условно, “пробуждение” синапсов. Однако есть ребята, которые полагают, что немаловажная часть эффекта возникает за счёт сброса микроглии к спокойному состоянию (woah woah calm down man).
- Есть кейсы применения ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб) вкупе с противовирусными препаратами (фамцикловир) от хронической глиальной активации — эдакое подтверждение гипотезы, что иногда причиной СХУ является микроглия, причиной которой является недолеченный вирус герпеса (например, простого герпеса, herpes simplex).
- Джарред Янгер, глава лаборатории нейровоспаления, боли и усталости (sic, обожаю переводить дословно) в Бирмингеме, предлагает использовать фармакологические ингибиторы микроглиальной активации — в частности, микродозинг налтрексона (про этот чудо-препарат надо будет-таки написать — особенно про разные функции его изомеров 👀), кетамин, и возможно даже (господь упаси наши скрепы!) галлюциногены — например, исследуемый сейчас псилоцин.
P.S. От автора — не забывал бы о батях в здании в мире ингибирования микроглии, ингибиторах PDE — в частности, ибудиласте
- Антидепрессанты начинают работать примерно через 2–4 недели; клетки микроглии “сбрасываются” примерно за это же время…
- БОС (биологическая обратная связь), или биофидбек — старая и, в принципе, рабочая во многих случаях модальность воздействия на мозг и организм. Нейрофидбек направлен именно на мозг — и его действие, предположительно, также связано с регуляцией микроглии.
- Десятый черепной нерв — блуждающий. Повышение его тонуса обладает крутейшим оздоровительным эффектом и применяется, например, даже для лечения эпилепсии. Помимо специальных стимуляторов, помогают пение, закаливание, дыхательные практики, массажики, прогулки, игра на духовых инструментах… Погодите — хотите сказать, для здоровья вагуса нужно просто…жить здоровой и счастливой жизнью!? П.С. Есть даже специальные аудиопрограммы для его стимуляции.
- Добавлю также от себя, что ЖКТ и баланс короткоцепочечных жирных кислот будет крайне важен в работе иммунитета и активации микроглии; доказательство ниже — нечему останавливать (B) постоянную активацию иммунных клеток и микроглии — как раз-таки по блуждающему нерву, который описан чуть выше.
Т.е. выходит, что направленные на блуждающий нерв типы терапии, скорее, могут обрывать верёвочку для негативного дзиньканья (хотя, конечно, эффекты намного сложнее — и вагус является причиной кучи эффектов в организме и расстройств) из ЖКТ в мозг.
- Помимо изменения микрофлоры кишечника, помочь может и голодание за счёт целой плеяды модулирующих эффектов и релиза (release = высвобождение = экзоцитоз = я снова люблю американизмы, да)
Вывод
Как обычно, выводы похожие с остальным — кушать хорошо, иметь хорошую генетику и радоваться жизни… Если что-то не хорошо — одна из модальностей терапии может выстрелить сильнее других; скорее всего, в ней кроется лично ваше проседание в метаболизме или гипервоспаление.
Наша задача, наверное — пытаться дойти до глубинных причин, продвигаясь выше по реке биохимических каскадов. Надеюсь, все уловили парадокс “глубинные причины — продвинуться выше” ➡ сам только что его заметил..
